Michelle è nata a Santa Ana, negli Stati Uniti, il 29 aprile del 1958. Terminato il liceo si iscrive al college con il sogno di diventare giornalista, ma un anno dopo abbandona e comincia a partecipare a concorsi di bellezza che la porteranno ad approdare al mondo del cinema e della tv.
Tra i vari registi famosi che l'hanno diretta, Michelle deve molto a Tim Burton, che l'ha scelta all'inizio degli anni '90 per "Batman il ritorno", pellicola che l'ha lanciata come Catwoman. Nel 2012, i due sono tornati a collaborare per "Dark Shadows".
La sua vita privata è molto tranquilla rispetto a quanto ci hanno abituato le dive di Hollywood. Nel 1981 sposò Peter Horton, dal quale si separò dopo 7 anni. Nel 1993, sposa il produttore e sceneggiatore David E. Kelley, con il quale ha avuto un figlio ed è ancora felicemente sposata.
In lunghi anni di carriera a Hollywood, Michelle ha allacciato forti amicizie con numerosi attori e registi famosi, tra cui Jeff Bridges, con il quale è stata fotografata nel backstage degli Oscar nel 2012.
Nel 2007 Michelle ha ricevuto una stella sulla Walk of Fame di Hollywood, riconoscimento alla sua carriera.
Il 2007 è l'anno dei blockbuster estivi per Michelle, che esce con "Stardust"...
... e con il ben più acclamato "Hairspray, grasso è bello!", musical in cui recita la parte della cattiva accanto a John Travolta.
Prima di conoscere David E. Kelley, Michelle aveva adottato come single una bambina, Claudia Rose, dando il via a una "moda" tra le star holliwoodiane.
Nel 2001 Michelle è con Sean Penn e Dakota Fanning in "Mi chiamo Sam", film acclamatissimo da pubblico e critica.
L'attrice ha ricevuto riconoscimenti anche fuori dal mondo dello spettacolo: nel 1995, gli studenti di Harvard l'hanno nominata Donna dell'anno.
Il ruolo di Catwoman nel film di Tim Burton l'ha resa pubblicamente famosa soprattutto per la sua sensualità. Da allora, Michelle si è più volte divertita in ruoli da cattiva e sexy.
Nel 1986 Michelle è Faith di "Sweet Liberty" di Alan Alda, accanto a Michael Caine.
Nel 1986 esce "Le streghe di Eastwick", in cui Michelle si confronta con grandi star del calibro di Cher e Susan Sarandon. Sarà un successo del cast e personale per l'attrice.
In Grease 2, del 1980, Michelle comincia la sua carriera con i musical, dimostrando grande bravura anche come cantante, che confermerà ne "I favolosi Baker", ruolo per cui non sarà mai doppiata.
Proprio per "I favolosi Baker" nel 1990 Michelle riceve insieme a Tom Cruise il suo primo Golden Globe.
Michelle con Tim Burton nel 1992 durante una delle presentazioni di Batman il ritorno.
Oltre 40 film in carriera, molti dei quali con ruoli da protagonista e firmati da grandi registi. Michelle Pfeiffer compie 55 anni, e a guardarla sembra impossibile. Il sorriso e la pelle del viso sono gli stessi dell'attrice di Le streghe di Eastwick, capace agli esordi di reggere il confronto con Cher e Susan Sarandon.
Scelta spesso per rappresentare donne molto forti in lotta con le avversità di vite travagliate, Michelle vanta film di grandi successo, ma anche rifiuti eccezionali. La Pfeiffer ha infatti rifiutato ruoli da protagonista in pellicole che hanno sbancato il botteghino come Thelma & Louise, Basic Instinct e Pretty Woman.